La ubicación del recinto, se encontraba en la antigua Casa de la Moneda, pero gracias al mandato del presidente de ese entonces, el Lic. Adolfo López Mateos, este museo debía de ser un lugar que al salir de él, los mexicanos se sintieran orgullosos de serlo. Entonces, en un terreno rectangular ubicado en los márgenes del Bosque de Chapultepec, deciden empezar el proyecto.

Pedro Ramírez Vázquez, como encargado del proyecto, tenía la presión encima del tiempo de ejecución. El planteamiento o la idea general, consideraba que el ritmo del museo debía de ser diferente al de grandes galerías europeas, haciéndolo una experiencia más rítmica, para transmitir al visitante toda la riqueza y herencia cultural de México.

La idea de la conformación del museo, se tomó del Cuadrángulo de las Monjas de Uxmal, donde hay un patio en el cual, cada volumen se comunica, pero a la vez, permanecen con cierta independencia.

Ramírez Vázquez decide utilizar 45.000 de los 125.00 metros cuadrados en total, destinando 30.000 a exhibiciones y contemplando el diseño de la explanada como centro principal, conectando el museo con el bosque. La explanada está comunicada con el nivel superior e inferior. La idea al momento de generar la estructura del museo ha sido principalmente la de ofrecer diversos espacios como aulas y talleres, así como equipamientos de investigación, para promover labores de educación, investigación y restauración de piezas, teniendo un enfoque más educativo que turístico.

El arquitecto, decide crear un patio central con protección para la lluvia, es por ello, que decide construir el patio con un gran paraguas de 82 por 52 metros dentro del patio, constituido por una cubierta tensada desde un mástil que actúa como tótem. En el espacio restante del área del patio, se diseñó un jardín acuático que forma parte del paisaje al ingresar al museo.

Parte de las dificultades, fue presentar terminado el museo en poco tiempo ya que debía inaugurarse, pero antes de ello, tenían que instalarse las piezas y los monolitos que se exhibirían en las salas, para esto, manos de muchos indígenas traídos de sus comunidades, ayudaron e hicieron las representaciones de los hábitats tradicionales.

Las puertas del edificio se abrieron al público el día 17 de Septiembre de 1964, teniendo un récord de visitas de 25.000 en un domingo. Actualmente es considerado uno de los mejores museos en su clase, a nivel mundial, resaltándose principalmente su valor arquitectónico así como la herencia histórica de grandes civilizaciones como la maya o azteca, que se ven plasmadas ahí.